Die AUO unterstützt auch explizit die Durchführung von operativen Studien. Auch die Methoden und Techniken, mit welchen Operationen durchgeführt werden, verändern sich im Laufe der Zeit und werden permanent weiterentwickelt. Jedoch muss in der modernen Medizin auch für neue Operationsverfahren und -techniken ein Nachweis erbracht werden, dass die neue Methode dem bisherigen Vorgehen überlegen ist. Mitunter gibt es auch bereits mehrere Operationsverfahren parallel, für die jedoch noch nicht abschließend geklärt wurde, ob sie sich in ihrer Erfolgsquote möglicherweise unterscheiden.
Die Durchführung von operativen Studien stellt die Forschenden vor besondere Herausforderungen:
Das Ergebnis einer Operation ist zu einem bestimmten Anteil immer auch abhängig von den individuellen Fähigkeiten des Operateurs. Deshalb muss im Rahmen des Studienplans sehr exakt festgelegt werden, wie die jeweilige Operation durchzuführen ist. Diese hohen Qualitätsstandards müssen von den teilnehmenden Studienzentren dann während der Studienlaufzeit umgesetzt und durch die Studienleitung deren Umsetzung überwacht werden. Das sind in der Regel sehr komplizierte und zeitaufwändige Verfahren zur Qualitätssicherung.
Eine weitere Herausforderung stellt die Finanzierung solcher Studien dar. Im Gegensatz zu Studien mit Arzneimitteln und Medizinprodukten ist in der Regel für operative Studien keine Finanzierung durch Pharmafirmen möglich. Das heißt, man ist hier darauf angewiesen, öffentliche Gelder (z. B. der Deutschen Forschungsgemeinschaft oder der Krebshilfe e. V. für die Studiendurchführung einzuwerben. Die Antragsverfahren sind sehr aufwändig und die Mittel für solche Studien fast immer sehr begrenzt.
Die AUO unterstützt nicht nur die Durchführung solcher Studien, sondern entwickelt regelmäßig selbst Studienprotokolle in diesem Bereich (z. B. AB 25/02, AP 55/09 sowie AP 77/13 und AP 75/13). Im Juni 2016 konnten erste Ergebnisse der Studie AB 25/02 zur Frage, ob im Rahmen einer Blasenentfernung eine begrenzte oder ausgedehnte Lymphknotenentfernung durchzuführen ist, der Fachwelt vorgestellt werden.